Вальпроєва кислота

Вальпроєва кислота є неприродною карбоновою кислотою. Вперше він був синтезований у 1881 році і використовується як протиепілептичний засіб. Його не можна застосовувати вагітним і годуючим жінкам.

Що таке вальпроєва кислота?

Вальпроєва кислота - це карбонові кислоти, що не зустрічаються в природі. Карбонові кислоти - це органічні сполуки, які мають одну або більше карбоксильних груп (-COOH). Вальпроєва кислота та її солі (так звані вальпроати) медикаментозно застосовуються як протиепілептичні засоби (протисудомні засоби). Хімічна формула вальпроєвої кислоти - C8H16O2, її молярна маса - 144,21 г · моль - 1.

Вальпроєва кислота вперше була синтезована в 1881 році. Спочатку його використовували як розчинник для водорозчинних речовин. Синтез вальпроєвої кислоти відбувається за допомогою вихідних матеріалів етилцианоацетату та двох еквівалентів 1-бромопропана. Коли додають етоксид натрію, ці речовини реагують через аніон енолової форми карбонільної сполуки з утворенням ефіру α, α-дипропілціанооцтової кислоти. Потім розщеплення ефіру та декарбоксилювання відбувається в базових умовах.

Ці процеси виробляють дипропілацетонітрил, який може перетворюватися у вальпроєву кислоту шляхом реакції з водою (гідроліз). Синтез малонових ефірів є альтернативою синтезу вальпроєвої кислоти, описаному вище.

Фармакологічний ефект

У терапії епілепсії використовують вальпроати, солі вальпроєвої кислоти, які перетворюються у вальпроєву кислоту в шлунку. Заява може відбуватися усно або внутрішньовенно.

Вальпроєва кислота всмоктується дуже швидко, також існує зв’язок білка плазми крові понад 90%. Вальпроєва кислота метаболізується в печінці; менше 3% діючої речовини виводиться з сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення вальпроєвої кислоти у плазмі становить 14 годин. Однак слід зазначити, що він може знижуватися в поєднанні з іншими епілептиками.

Дія вальпроєвої кислоти обумовлена ​​здатністю закривати іонні канали в центральній нервовій системі. Замикаючи іонні канали, іони вже не можуть потрапляти в клітини і не можуть викликати там будь-які потенціали дії. Цей вплив вальпроєвої кислоти впливає на іонні канали натрію та кальцію. Ці два іонні канали є відповідальними за посилення появи потенціалів дії при епілепсії.

Вальпроєва кислота також посилює дію нейромедіатора GABA, пригнічуючи розпад GABA і одночасно стимулюючи синтез GABA. Нейромедіатор GABA призводить до збільшення припливу хлоридних іонів у клітину, що призводить до зниження збудливості клітини.

Крім того, вальпроєва кислота втручається в епігенетичну систему за допомогою ацетилювання, що може змінювати клітини та активність окремих генів. Вальпроєва кислота інгібує фермент гістондеацетилазу і тим самим послаблює щільність упаковки ДНК. Вальпроєва кислота модулює активність гена за допомогою ступеня ацетилювання гістонів. Цей механізм призводить до пороків розвитку ембріонів, через що вальпроєву кислоту не слід застосовувати вагітним жінкам.

Крім того, однак вальпроєва кислота також робить її можливим діючим інгредієнтом терапії раку, оскільки регуляція експресії генів є важливим аспектом пухлинного генезу. Модулюючи активність генів, вальпроєва кислота здатна або активувати нормальну активність гена, видаляючи блокування генів, або викликати загибель клітин. Цей вплив вальпроєвої кислоти в даний час вивчається далі.

Медичне застосування та використання

Вальпроєва кислота використовується як протиепілептичний засіб. Він показаний при генералізованих формах епілепсії, при пробудженні великої епілепсії та міоклонічної епілепсії підлітків, при біполярному розладі, психозах шизофренічного типу, пристрастях, терапії, рефрактерної депресії, профілактиці мігрені та профілактиці кластерних головних болів . Вальпроєва кислота не затверджена протягом двох останніх областей застосування, хоча є ефективною.

Вальпроєву кислоту можна застосовувати лише маленьким дітям, якщо не можна застосовувати інші протиепілептичні засоби. Немає достатніх доказів користі для тривалої фазової профілактики при біполярному розладі, тому не існує схвалення цього показання.

Ризики та побічні ефекти

Вальпроєву кислоту не можна застосовувати вагітним жінкам, оскільки це призводить до деформацій ембріона. Також є дані, що вживання вальпроєвої кислоти під час вагітності призводить до порушення когнітивних функцій у дітей. Тут особливо поширені проблеми словесних навичок та пам’яті. Крім того, у дітей часто виникають розлади, починаючи від спектру аутизму до фактичного аутизму. Вальпроєву кислоту також не слід застосовувати під час грудного вигодовування.

Під час терапії вальпроєвою кислотою можуть виникати різні побічні ефекти. До них часто відносяться свербіж і висипання, головний біль, запаморочення, нестабільний рух і порушення зору, втрата апетиту або підвищення апетиту, зниження або збільшення ваги, сонливість, тремор (тремор), ністагм (неконтрольоване, ритмічне рух органу; зазвичай очей), тимчасові Випадання волосся, сильне, а іноді і смертельне ураження печінки, втрата слуху, парестезії та розлади чутливості, порушення паркінсонічного руху, а також зміни в крові та порушення згортання крові.

Концентрація амонію в крові часто збільшується. Іноді виникають порушення поведінки, кровотечі, скарги на шлунково-кишковий тракт, плевральний випіт, порушення травлення, посилене слиновиділення, підвищення концентрації інсуліну в крові, набряки, марення, порушення менструального циклу, тимчасове ураження мозку, кома, запалення судин та шкірні висипання.

Шум у вухах, мієлодиспластичний синдром, неактивна щитовидна залоза, хронічна енцефалопатія з порушеннями функції мозку, вираженими шкірними реакціями, червоним вовчаком, порушенням функції кісткового мозку, порушеннями функції нирок (синдром Фанконі), гіперацидністю (метаболічний ацидоз) та змочуванням , Порушення метаболізму червоного пігменту крові (порфірія), безпліддя у чоловіків, підвищення тестостерону в крові (у жінок) та кістозні зміни яєчників та запалення слизової ротової порожнини.

Можлива також лихоманка, набряк обличчя, рота та шиї, лімфоцитоз, дефіцит біотину у дітей, галюцинації, набряклі ясна та зниження температури тіла.