Кальциневрин

Кальциневрин (CaN) - це білкова фосфатаза, яка відіграє важливу роль в активації Т-клітин імунної системи, але також активна в інших опосередкованих кальцієм сигнальних шляхах по всьому організму. Дефосфорилюючи білок NF-AT, цей фермент ініціює низку транскрипцій генів, які в основному відповідають за характерну роботу Т-лімфоцитів. Завдяки цій ключовій позиції кальциневрин є відправною точкою для декількох терапевтичних методів імуносупресії.

Що таке кальциневрин?

Фермент складається з двох субодиниць: Кальциневрин А (приблизно 60 кДа) піклується про каталітичну функцію і має місце зв'язування кальмодуліну, тоді як кальциневрин В (приблизно 19 кДа) є регуляторно активним і має два сайти зв'язування іонів кальцію.

У своєму первинному стані CaN неактивний, оскільки частина білка блокує активний центр - це називається автоінгібіцією. Для повного активації необхідне зв'язування активованого кальцієм кальмодуліну та іонів кальцію. У якості фосфатази кальциневрину призначається номер ЕС 3.1.3.16, який включає ті ферменти, які каталізують гідролітичне дефосфорилювання залишків серину та треоніну інших білків.

Функція, ефект та завдання

Місце субстрату зв'язування ферменту особливо селективне для NF-ATc (ядерний фактор активованих Т-клітин, цитозол). Цей фактор транскрипції знаходиться в клітинній плазмі лімфоцитів. У основному стані NF-Atc фосфорильований і тому неактивний.

Роль кальциневрину в імунній відповіді починається з засвоєння антигену - напр. вірусу, бактерії або компонентів вироджених клітин - клітиною імунної системи (моноцити, макрофаги, дендритні клітини та В-клітини). Потім ця речовина обробляється і представляється на поверхні клітини.

Коли антигенпрезентуючі клітини контактують з Т-клітинним рецептором Т-клітин, сигнальний каскад приводиться в рух. Ці позаклітинні подразники підвищують концентрацію кальцію в клітині. Іони кальцію зв'язуються з CaN B, який, змінюючи структуру білка, розчиняє аутоінгібіторний домен CaN A і опосередковує зв'язування кальмодуліну з CaN A. Це робить кальциневрин повністю каталітично активним і дефосфорилює багату серином область (SRR) в аміно-кінці NF-ATc. Це призводить до конформаційної зміни NF-ATc, внаслідок чого фактор транскрипції транспортується в ядро ​​клітини. Там він запускає транскрипцію декількох генів, які, крім усього іншого, відповідають за продукцію інтерлейкінів, таких як IL-2.

IL-2 також забезпечує активацію Т-хелперних клітин і синтез цитокінів, тим самим керуючи роботою цитотоксичних Т-клітин. Поки клітини-помічники контролюють інші лімфоцити в імунній відповіді - наприклад. шляхом дозрівання В-клітин до плазматичних клітин або клітин пам’яті та активації фагоцитів - цитотоксичні Т-клітини відповідають за руйнування заражених або вироджених клітин в організмі. Оскільки цей шлях неможливо пройти без кальциневрину, фермент відіграє ключову роль в імунній відповіді.

Наступними цільовими білками ферменту є зв'язуючий білок елемента відповіді cAMP (CREB) з впливом, наприклад. на нервову систему та внутрішній годинник та фактор 2, що підсилюють міоцити (MEF2), який частково відповідає за диференціювання клітин в ембріональному розвитку і відіграє роль у стресовій відповіді деяких тканин у дорослих.

Освіта, виникнення, властивості та оптимальні значення

Існують різні ізоформи двох субодиниць (CaN A: 3 ізоформи, CaN B: 2 ізоформи), деякі з яких виражені по-різному в залежності від області тіла. Зокрема, виділяється CaN A γ, який відбувається виключно в яєчках і бере участь у дозріванні насіння там. Незважаючи на важливу роль, яку він відіграє в імунній системі та нервах, можна припустити, що кальциневрин можна знайти майже у всіх тканинах. Регуляція відбувається менше за рахунок збільшення або зменшення синтезу, але через інгібітор кальциневрину CAIN. Це запобігає, наприклад, дефосфорилювання NF-AT.

Регулювання негативного зворотного зв'язку RCAN1 забезпечує відсутність надмірно високої цитозольної концентрації CaN. Активований (дефосфорильований) NF-AT зв'язується з промотором гена RCAN1 у клітинному ядрі і тим самим запускає транскрипцію. Отриманий RCAN1 зв'язується з CaN і пригнічує його активність.

Хвороби та розлади

Кальциневрин є мішенню інгібіторів кальциневрину, таких як Циклоспорин, пімекролімус і такролімус. Інгібуючи фосфатазну дію CaN, викликається імуносупресія, яка, напр. після пересадки органів, щоб зменшити ймовірність відторгнення або при аутоімунних захворюваннях для боротьби із запальними процесами.

Таким чином, інгібітори CaN також використовуються для лікування захворювань ревматоїдної групи. Інші підходи, які зараз вивчаються, - це боротьба з туберкульозом, шизофренією та діабетом. Виключна присутність CaN A γ у яєчках передбачає можливу роль у розробці контрацептивів. У випадках серцевої гіпертрофії, в яких бере участь сигнальний шлях CaN-NA-FT, розвиток гіпертрофії можна було запобігти прийомом інгібіторів CaN.

Люди з синдромом Дауна мають три 21 хромосоми замість звичайних двох, які кодують білок, що інгібує кальциневрин. Цей інгібітор запобігає взаємодії кальциневрину з клітинами судин і запускає в них процеси проліферації. Цей факт особливо важливий у випадку новоутворень, оскільки вони, крім усього іншого, забезпечують їх кровопостачання через кальциневрин. Втручання в цей момент може ефективно запобігти прогресуванню раку. Так ви можете знайти, наприклад, значно нижча частота пухлин у людей із синдромом Дауна та сподівається, що цілеспрямоване гальмування цього процесу забезпечить переваги в боротьбі з раком у майбутньому.

Останнім часом також збільшуються дані про те, що вікова дисрегуляція кальциневрину також може відігравати роль у розвитку нейрональних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. Дослідження сигнальних шляхів, в які бере участь фермент, виявляє все більше білих плям на біохімічній карті. Водночас це відкриває надію на те, що за допомогою цього ключового білка ми зможемо в майбутньому краще зрозуміти та лікувати велику кількість різних захворювань.